讲述三位职业与性格迥异的年轻人因一件离奇的连环案件相识，共同揭开朱雀堂背后惊天阴谋的故事…… 剧集改编自鬼马星同名民国推理悬疑小说。
故事发生在1896年的纽约，那时的纽约一片繁荣景象，一边是科技的长足进步，一边是贫富差距的加剧。这时发生了一连串男童妓被残忍杀害的事件，新任警察局长（日后的第26任美国总统）西奥多·罗斯福找来了犯罪心理学家拉兹洛·克莱斯勒、记者约翰·摩尔去秘密调查。他们并非孤军奋战，时任局长秘书（日后成为首位女警探）莎拉·霍华德组织了一个行动小组，利用心理学和新兴的法医学，抽丝剥茧，去抓捕这个连环杀手。
《迷失》第五季开播前就有编剧透露，将会有一名重要角色死去，而之前剧集中埋下了多重伏笔，也将会逐渐收拢，谜底慢慢揭开。这一季主要讲述“六位离岛者为什么要回去”。虽然《迷失》已经有六季完结的大框架，但是第五季的挑战也不小，在第四季那么多冲突制造完之后，剧情的节奏和爆点恐怕会有所放缓。《迷失》中依然有很多很多的谜底有待揭开，这也是剧迷一直牵挂的。和以往闪回闪前的叙事方式不同，第五季主要是岛外和岛上生活的叙事方式为主。
